Fluid Bed Coating and agglomeration: Scale-up and process optimisation

Resumé Coating af partikler i et fluidiseret leje er en fleksibel og alsidig proces, der finder udbredt anvendelse i fremstillingen af farmaceutiske og bioteknologiske produkter. Fluidiseretleje-granulatorer har en række vigtige fordele i forhold til andre typer af granulatorer såsom gode varme- og masseovergangsegenskaber, temperaturhomogenitet, designsimplicitet og muligheden for at foretage flere typer af processer i det samme udstyr. Basalt set handler fluidiseretlejecoating om at forstøve en væske ned på et leje af fluidiserede partikler. Den væskeholdige forstøvning består typisk af et fastformigt stof, der udgør coatingsmediet, og et solvent, i hvilken det fastformige stof er opløst eller dispergeret. Ved kontakt mellem de våde dråber og partiklerne i lejet spredes dråberne ud på partikeloverfladerne og trænger delvist ind i partiklernes porer. Den varme fluidiseringsluft fordamper solventet, hvorved der gradvist dannes et coatingslag på hver partikeloverflade. De fluidiserede partikler kan vokse i størrelse enten pga. overfladecoating eller pga. partikel-partikel agglomerering. Agglomerering opstår, når våde væskebroer dannes mellem kolliderende partikler. Hvis denne væskebro er stærk nok til at modstå efterfølgende partikelseparation, vil væskebroen størkne og et permanent agglomerat hermed være dannet. I coatingsprocesser er agglomerering typisk uønsket, og en række andre problemer i processen inkluderer spraytørringstab af de forstøvede væskedråber, slitage og brud af partikler og af coatingslaget, deaktivering af den aktive komponent pga. høj leje-temperatur og/eller høj fugtighed i lejet etc. Disse potentielle problemer forbundet med coating i et fluidiseret leje udgør det samlede optimeringsproblem, og den ingeniørmæssige udfordring består i at navigere indenfor disse ofte snævre grænser. Industrielle enzymprodukter involverer ofte coating i et fluidiseret leje, idet produkt-håndtering er lettere og enzymets opbevaringsstabilitet bedre i et tørt granulat end i en flydende formulering. Endvidere er det vigtigt, at enzymprodukter produceres med en konstant høj kvalitet. Som en konsekvens af dette er valg af proces- og formulerings-betingelser særdeles vigtige, hvilket igen kræver detaljeret viden og indsigt i de mange forskelligartede fænomener, der optræder i en coatingsprocess i et fluidiseret leje. Formålet med denne afhandling er at undersøge partikel- og procesrelaterede fænomener, der influerer coatingsprocesser med topforstøvning i et fluidiseret leje – dette primært med fokus på agglomereringstendens og egenskaber i coatingslaget såsom mekaniske egenskaber og morfologi. I fortsættelse af dette er fokus rettet mod at opnå en fundamental forståelse for opskalering af coatingsprocesser i fluidiserede lejer. Med udgangspunkt i industrielle enzymgranulater har forskningsarbejdet omdrejningspunkt i de to mest almindelige coatingsprocesser i fluidiseretleje: coating med vandige uorganiske saltopløsninger (eksemplificeret ved vandige opløsninger af natriumsulfat) og coating med vandige opløsninger af polymerer (eksemplificeret ved vandige opløsninger af polyvinylalkohol (PVA) med dispergerede TiO2 partikler). Placebocoatingseksperimenter er udført i tre fluidiserede lejer med topforstøvning i pilotskala spændende i partikelkapacitet fra 0,5 kg, 4 kg og til 24 kg. To statistiske datadrevne modeller er udledt fra et dobbelt ikke-gentaget 24-1 fraktioneret faktordesign anvendt på saltcoatingsprocessen af natriumsulfatkerner for herigennem at undersøge indflydelsen af fluidiseringshastigheden, atomiseringsluftens dysetryk, coatings-opløsningens tørstofindhold og lejets temperatur på to responsparametre; agglomererings-tendens under coating og slagstyrke af de færdige granulater. Den udledte agglomererings-model indikerer faldende agglomereringstendens med stigende tørstofindhold af coatings-opløsningen såvel som med stigende dysetryk af atomiseringsluften. Tilsvarende indikerer slagstyrkemodellen stigende slagstyrke med stigende tørstofindhold af coatingsopløsningen, dysetryk af atomiseringsluften samt temperaturen i lejet. De observerede slagstyrketendenser konkluderes at være tæt forbundne med høje grader af dråbeindtrængning ind i natrium-sulfatkernerne. Endvidere testes to simple opskaleringsprincipper på saltcoatingsprocessen: Fluxtallet og det kombinerede relative dråbestørrelse/lejets tørringskraft. Ingen af de to principper specificerer alle variable involveret i processen, og begge principper er afhængige af behørige valg af eksempelvis fluidiseringsluftens indgangstemperatur, hvilket er upraktisk. Med kvalificerede valg af bestemte procesvariable demonstreres det dog for begge skaleringsprincipper, at det er muligt at opretholde en lav agglomereringsgrad og samtidig matche partikelstørrelses-fordelingen henover de tre udstyrsskalaer. Dette er dog for fluxtalsprincippet kun opnåeligt under en langsom coatingsprocess med et betydeligt spraytørringstab til følge. Det observeres, hvordan to coatingsprocesser med identiske fluxtal kan lede til markant forskellige agglomereringstendenser ud fra valget af de variable, der udgør fluxtallet. Dette konkluderes at stamme fra de meget brede variabelretningslinjer, som er givet af opfinderne af fluxtallet, hvilket leder til for mange mulige kombinationer af procesvariable for den samme værdi af fluxtallet. Nye og mere strikse retningslinjer foreslås i det nærværende arbejde, men på trods af dette konkluderes fluxtalsskaleringsprincippet at være en for simpel tilgang til coating i fluidiseretleje til at kunne anvendes som et generisk opskaleringsprincip. Med kvalificerede valg for de variable, der udgør den relative dråbestørrelse og lejets tørringskraft, demonstreres det for tilsvarende saltcoatingseksperimenter, at det er muligt at holde agglomererings-tendensen lav og på samme tid matche partikelstørrelsesfordelingen henover skala. For opskalering ved hjælp af det kombineret relative dråbstørrelse/lejets tørringskraftprincip vises det endvidere, at det er muligt at producere granulater med samme slid- og slagstyrke henover udstyrsskala, og at de to typer af mekaniske egenskaber er omvendt relaterede. På baggrund af de eksperimentelle studier af coatingsprocessen med topforstøvning af uorganiske saltopløsninger udvikles en dynamisk varme- og masseovergangsmodel for det fluidiserede leje. Denne model gør det muligt at udregne fluidiseringsluftens temperatur og fugtindhold samt fugtindholdet på partiklerne og partiklernes temperatur. Resultater opnået med modellen viser god overensstemmelse mellem eksperimentelle ligevægtsdata for vigtige variable såsom fluidiseringsluftens udgangstemperatur og udgangsfugt samt lejets temperatur. Simuleringer afslører, at de tre fluidiserede lejer i pilotskala ikke er afgørende forskellige med hensyn til ligevægtsbetingelser inde i lejet. Så længe atomiseringsluftens dysetryk, coatingsopløsningens forstøvningshastighed og fluidiseringsluftens hastighed (i m/s) alle er over bestemte grænser, vil samme indgangstemperaturer for fluidiseringsluften i de tre skalaer lede til samme lave agglomereringstendenser, mens procesintensiteten bibeholdes henover skala. Dette skyldes, at sådanne betingelser giver tilsvarende samme vertikale temperatur- fugt- og tørringskraftsprofiler, hvilket igen leder til samme væskelags-tykkelse på partiklerne og derved til samme agglomereringstendenser som verificeret ved hjælp af den viskøse stokesteori. Simuleringer af et 900 kg RICA-TEC fluidiseret leje i produktionsskala afslører, at de vertikale temperatur- og fugtgradienter vokser markant i forhold til pilotskalaerne. Dette betyder, at fejlen ved at måle én repræsentativ temperatur på ét sted i lejet (som det typisk gøres i industrien) bliver væsentlig større. De førnævnte testede simple skaleringsprincipper konkluderes ikke at være brugbare, når coatingsprocessen skal overføres fra pilotskala og til produktionsskala. Endvidere observeres det, at hvis indgangstemperaturen på fluidiserings-luften fastholdes på samme niveau i hver skala, så skal forstøvningsintensiteten reduceres jo større skala, såfremt agglomerering skal undgås. Dette er en konsekvens af ringere opblanding og længere partikelcyklustider, desto højere det fluidiserede leje er. Dette illustrerer, at for den samme procesintensitet bliver coatingsprocessen mere følsom overfor agglomerering, jo større skala det fluidiserede leje er i. Det konkluderes, at opskalering af den fluidiseretlejecoatingsproces med topforstøvning bør ske med hjælp fra en matematisk model som den, der præsenteres i nærværende arbejde. Ved brug af en sådan model bliver det herved muligt at simulere og optimere hver skala for sig. PVA/TiO2-coatingsprocessen studeres med fokus på at finde årsagerne til, at polymer- og saltopløsninger ikke kan coates under samme betingelser i et fluidiseret leje uden at forårsage signifikant forskellige agglomereringstendenser. Coatingseksperimenter udført under betingelser med forskellige tørringskraft- og forstøvningsniveauer indikerer, at PVA/TiO2-coatingsprocessen er langt den mest følsomme overfor agglomerering under givne termodynamiske og forstøvningsmæssige forhold. Detaljerede studier viser, at sådanne forskelle mellem de to typer af coatingsopløsninger ikke alene skyldes forskelle i opløsningernes startviskositet eller forskelle i de gennemsnitlige dråbediametre. Forskellene skyldes i højere grad betydelige forskelle i klisterevne, hvilket måles ved hjælp af en speciel klisterevnetest udviklet i nærværende forskning. Det faktum, at PVA/TiO2-opløsningen er et kolloidsystem, udnyttes til at undertrykke agglomereringstendensen, idet en del af opløsningens indhold af PVA/TiO2 udskiftes med smøre- og blødgøringsmidlet Neodol 23-6,5 i kombination med, at pH sænkes til en værdi langt fra det isoelektriske punkt. Gennem denne modificering bliver det muligt at opnå en agglomereringstendens tæt på den, der fremkommer under en saltcoatingsprocess udført ved samme betingelser. Til brug for polymercoatingsprocessen introduceres et klisterstokestal foreslået som en bedre indikation af agglomerering i forhold til det traditionelle viskøse stokestal. Dette nye tal er baseret på det arbejde, der kræves for at nå til maksimal vedhæftningsevne (målt i den førnævnte klisterevnetest), hvorimod det viskøse stokestal baserer sig på viskøs sprednings-energi. Det nye klisterstokestal korrelerer udmærket med de observerede grader af agglomerering, og en lovende detalje er, at der observeres proportionalitet mellem klister-stokestallet og agglomereringsgraden i vægtprocent. Årsagen til denne forbedring konkluderes at være influeret af væskelagstykkelsen på partiklerne under coating. På baggrund af en række forhold sandsynliggøres det, at coatingslagets tykkelse i en polymer-coatingsproces er meget lille og samtidigt meget klistret, hvilket igen betyder, at en mulig agglomerering skyldes overfladefænomener på coatingslaget snarere end viskøse fænomener inde i selve væskelaget. Sådanne overfladefænomener konkluderes at kunne forudsiges med god præcision i den udviklede klisterevnetest. Resultater fra polymercoatingsprocessen illustrerer således, at optimeringen af en coatingsproces i et fluidiseret leje bør fokusere på coatingsopløsningens formulering såvel som på procesrelaterede forhold.