Formation of Enzyme Containing Particles by Spray Drying
Publication: Research › Ph.d. thesis – Annual report year: 2008
Spraytørring anvendes ofte som et led i produktionen af bioteknologiske og farmaceutiske
produkter. Ved spraytørring forstøves en suspension eller en opløsning,
og de dannede dråber bringes i kontakt med en opvarmet gasstrøm. Herved
fordamper opløsningsmidlet i dråberne, og partikler dannes. Formuleringer indeholdende
industrielle enzymer spraytørres ofte, da håndteringen af det endelige
produkt lettes, og enzymernes lagerstabilitet er betydeligt bedre end i
en flydende formulering. Det er afgørende, at enzymholdige produkter fremstilles
med en konstant, høj kvalitet. Derfor bliver valgene af procesbetingelser
og formuleringsingredienser vigtige og træffes i denne forbindelse mest hensigtsmæssigt
på baggrund af en detaljeret indsigt i de forskellige processer, der
forekommer under tørringen.
Formålet med denne afhandling er at bidrage til den grundlæggende forståelse
af den dråbetørringsproces, der finder sted i et spraytørringsanlæg. Konkret
omhandler nærværende arbejde tørring af enzymholdige formuleringer, idet
fokus er på tørrehastighed, temperaturudvikling og morfologidannelse under
tørring af enkeltdråber. Yderligere er et af hovedemnerne for afhandlingen at
undersøge metoder til at reducere den termiske enzymnedbrydning, der sker ved
spraytørring.
Der er udviklet en matematisk model til simulering af forløbet, hvor en dråbe,
der består af en opløsning, tørres til en kompakt og massiv partikel. Modellen
beskriver masse- og varmetransport fra omgivelserne til dråbeoverfladen
såvel som internt i dråben. Modellens forudsigelser af tørringsforløb for vandige
opløsninger af maltodextrin og trehalose udviser god overensstemmelse med
eksperimentelle resultater fra en ultralydslevitator.
I lighed med den eksisterende litteratur viser modellen, at tørringsforløbet kan
inddeles i to adskilte tørringsfaser, der normalt omtales som perioden med konstant
tørrehastighed og perioden med aftagende tørrehastighed. Modellen viser,
at tørringen er hurtig i perioden med konstant tørrehastighed, mens temperaturen
er tilnærmelsesvis lig den våde termometertemperatur, hvilket ligeledes er
i overensstemmelse med den eksisterende litteratur. I perioden med aftagende
tørrehastighed forløber tørringen langsomt, og temperaturen nærmer sig hurtigt
omgivelsernes temperatur. Modellen viser, at på trods af, at Biot-tallet for
9
dråben er en smule højere end den kritiske værdi på 0.1, kan en ensartet temperaturfordeling
i dråben antages med god rimelighed. De vigtigste konklusioner,
der kan drages på baggrund af modelberegningerne, er, at tørringen i perioden
med konstant tørrehastighed begrænses af masse- og varmetransport mellem
dråbeoverfladen og omgivelserne. I perioden med aftagende tørrehastighed begrænses
tørringen af intern massetransport.
Kinetikken for tørring af enkeltdråber er yderligere undersøgt, idet der er udført
en række eksperimenter på den såkaldte Droplet Dryer. Droplet Dryeren
er en spraytørrer i pilot størrelse, som er designet med henblik på at undersøge
dråbetørringen under veldefinerede temperatur- og strømningsforhold. Eksperimenterne
har til formål at kortlægge indflydelsen af forskellige formuleringsingredienser
på tørringshastigheden og morfologidannelsen, idet fokus lægges
på formuleringsingredienser, der ofte anvendes i den bioteknologiske og farmaceutiske
industri.
Baseret på de eksperimentelle resultater konkluderes det, at tilsætning af ingredienser,
som reducerer vandaktiviteten (maltodextrin, dextrin, Na2SO4 eller
NaCl), til en suspension bestående af uopløseligt risstivelse og vand medfører
en forøgelse af dråbetemperaturen under tørring snarere end at reducere tørrehastigheden.
Modsat viser forsøgene at tilsætning af uopløseligt TiO2 til
vand/risstivelsessuspensionen, hverken har en effekt på temperaturen eller tørrehastigheden.
Forklaringen på dette er, at TiO2 ikke påvirker vandaktiviteten.
Disse konklusioner er af stor vigtighed for design af formuleringer, der indeholder
varmefølsomme materialer såsom enzymer.
Forskellige forløb for dannelse af de partikelmorfologier, der er observeret under
forsøgene, er givet og forklaret i detaljer. Dette indbefatter morfologidannelsesforløb
for et stof (risstivelse), der kan gelatinere under tørring. Den vigtigste
konklusion omkring morfologidannelse er, at selv små ændringer i formuleringen
kan have stor indflydelse på den endelige partikelmorfologi.
Yderligere præsenteres en billig og hurtig metode til vurdering af enzymholdige
formuleringers evne til at bevare enzymaktiviteten under spraytørring. Metoden
er baseret på eksperimenter med et differential scanning calorimeter, hvor der
blot bruges få milligram af enzymformuleringen. Dette efterfølges af modellering
af den termiske inaktiveringsreaktion, der forløber under tørringsprocessen.
De kinetikparametre, der indgår i modellen, estimeres fra eksperimenterne, og
under anvendelse af modellen simuleres omfanget af inaktiveringen ved temperaturer
og fugtindhold, som er relevante ved spraytørring. Når der er udført
eksperimenter og simuleringer for en række forskellige formuleringer kan
det udledes, hvilken formulering der bedst bevarer enzymaktiviteten. Dette er
eksemplificeret ved et designstudie, hvor fire forskellige enzymholdige formuleringer
evalueres. Endeligt valideres metoden ved sammenligning med data fra
et pilot spraytørringsanlæg.
Det konkluderes, at selv meget simple formuleringsændringer kan medføre en
10
væsentlig reducering i aktivitetstabet ved spraytørring. Således kan den udviklede
metode til evaluering af enzymholdige formuleringer være værdifuld i
industrien. Yderligere er det af stor vigtighed, at der er opstillet en model, der
kan bestemme inaktiveringshastigheden under tørring.
Denne model for inaktiveringen anvendes i den sidste del af nærværende arbejde,
hvor modellen kobles til en model, som beregner vandindholdet såvel
som temperaturen i en tørrende dråbe. Den samlede model er opstillet for
tørring af en enkelt dråbe, der består af vand, uopløselige samt opløselige komponenter,
hvilket inkluderer enzymer. Modellen opdeler tørringsforløbet i de to
tidligere nævnte perioder – perioden med konstant tørringshastighed og perioden
med aftagende tørringshastighed. Den førstnævnte modelleres således, at
fordampningen sker fra dråbeoverfladen, hvorimod fordampningen sker fra en
skrumpende kerne i perioden med aftagende tørrehastighed. Det fordampede
vand diffunderer gennem en porøs skorpe, der omslutter den skrumpende kerne.
Simuleringer af tørringsforløbet viser, at enzymet udsættes for den mest omfattende
inaktivering i perioden med aftagende tørrehastighed. Dette kan forklares
ved, at der opnås en høj temperatur i dråben i denne del af tørringen.
Ligeledes konkluderes det, at enzymet oplever mere inaktivering i den
skrumpende kerne end i skorpen, fordi der opstår uheldige kombinationer af
temperatur og vandindhold i kernen.
Baseret på modelsimuleringerne gives afslutningsvis følgende anbefalinger til
begrænsning af aktivitetstabet ved spraytørring af enzymholdige formuleringer
i industriel skala. Startdråbestørrelsen bør være så lille som muligt og den relative
fugtighed i tørreluften skal holdes lavt. Yderligere anbefales det at bruge
en lav temperatur i spraytørreren, da en høj temperatur har en væsentlig mere
negativ effekt på aktivitetsbevarelsen end den forlængede tørretid. Endelig
foreslås det at undersøge indflydelsen af formuleringen på enzyminaktiveringen
nøje, da simuleringerne har verificeret, at en simpel ændring i formuleringen
kan forbedre restaktiviteten betydeligt. Det noteres dog, at valget af procesparametre
såvel som valget af formuleringsingredienser er en afvejning mellem
acceptabelt aktivitetstab og andre produktspecifikationer.
| Original language | English |
|---|---|
| Publication date | Jan 2008 |
| Number of pages | 155 |
|---|---|
| State | Published |
Download statistics
No data available
ID: 4954737